Por Belén Almejun, Marina Carpano y Soledad Gori – Biólogas e Investigadoras en salud
La urgencia de disponer de vacunas contra la COVID-19 generó una carrera entre gobiernos, multinacionales farmacéuticas y centros de investigación donde la ética podría dejarse de lado. Entre los riesgos, está el lucro que puede llevar a la aprobación prematura de una vacuna que no reúna los requisitos de eficacia y seguridad. Por otro lado, está el costo de vidas humanas que podrían evitarse si las vacunas fueran aprobadas más rápido, un enorme dilema.
¿Cómo actúan las vacunas?
El objetivo de una vacuna es aumentar la respuesta inmune contra un virus o una bacteria. Más tarde, cuando una persona vacunada se expone al virus o bacteria real, el sistema inmunitario lo controlará rápidamente para que la persona no se enferme. Las células inmunes que producen anticuerpos se llaman células B. Una vez que han sido activados por una vacuna para aumentar la respuesta inmune, algunas de estas células B pueden durar años y siempre están listas para producir anticuerpos contra el patógeno ante un nuevo encuentro, protegiendo así contra la enfermedad durante un período prolongado.
Etapas en el desarrollo
Hoy en día existen más de 100 vacunas en desarrollo en todo el mundo en forma paralela para el nuevo coronavirus, tanto de instituciones públicas como privadas. En Argentina también hay estudios para el desarrollo de vacunas que se encuentran en fases iniciales llevados adelante por cientificas y científicos del CONICET y Universidades Nacionales.
Normalmente, el desarrollo de una vacuna puede llevar más de 10 años debido a que se van realizando pruebas de a una o unas pocas variantes vacunales. Cada fase del desarrollo lleva mucho tiempo ya que deben realizarse numerosas pruebas que aseguren su efectividad y seguridad. Dado que la COVID-19 es una pandemia que afecta al mundo entero, la necesidad de acelerar y maximizar los desarrollos para frenar la diseminación del virus resulta imperiosa.
El desarrollo de nuevas vacunas implica 4 etapas o fases. En condiciones normales, se comienza con un trabajo “preclínico”, ciencia básica, para identificar la naturaleza de la enfermedad en cuestión. Se trata primero de identificar las proteínas virales a las que puede apuntar una vacuna, generalmente la proteína que reconoce y se une al receptor de la célula huésped. En el caso del SARs-CoV-2, sabíamos previamente que todos los coronavirus poseen la llamada proteína espiga o spike, que es lo que le da al virus su forma de corona. Para invadir una célula, la proteína espiga se adhiere a un receptor en la membrana externa de la célula (conocido como ACE2). Esto finalmente da como resultado que el material genético del virus, en este caso ARN, se internalice en la célula. Y una vez que eso sucede, la replicación puede comenzar y una persona puede enfermarse. Si se puede identificar la proteína viral que interactúa con el receptor celular, puede intentarse crear una vacuna. Así, para el caso del coronavirus esta proteína espiga representa un candidato particularmente atractivo para una vacuna, porque es una proteína que se encuentra principalmente en la superficie del virus, por lo que es la parte del virus más visible para nuestro sistema inmune.
Luego de obtener al gen o proteína candidata, comienzan las pruebas de la posible vacuna. En la primera fase (pre-clinica cero) se administra la formulación en animales de laboratorio que desarrollen una enfermedad similar al humano (por ejemplo el chimpancé en el caso del coronavirus) y se ve, tras infectados, si logra generar una respuesta protectora frente a la infección. En la segunda fase, se ensaya la formulación en un grupo pequeño de personas (menos de 10 en general) y se evalúa que la dosis a utilizar sea segura y capaz de generar las defensas suficientes. En la siguiente fase se prueba sobre un grupo más grande (entre 100 y 200 personas) y se busca detectar posibles efectos secundarios adversos. En la última fase, pre-clínica 3, se prueba en un mayor número de personas en donde sólo una parte recibe la vacuna y otra parte no, sino que recibe algo que no tiene efecto (generalmente, solución fisiológica) que denominamos placebo. Se busca evaluar la verdadera efectividad de la vacuna para prevenir el contagio de la enfermedad, es decir, si las personas que la reciben están más protegidas respecto a las que no la reciben. Esta fase es la que lleva mayor tiempo, porque implica esperar a que todas o la mayoría de las personas incluidas en el ensayo se expongan naturalmente al virus para luego evaluar si las que recibieron la vacuna no se enfermaron. Para esto se suelen seleccionar grupos de personas que tengan más probabilidad de infección por estar más expuestos, como sería el personal de salud.
Una forma de acelerar el desarrollo de la vacuna es combinar fases. Algunas vacunas de coronavirus se encuentran ahora en ensayos de fase I / II, por ejemplo, en los que se prueban por primera vez en cientos de personas.
Si bien la gran mayoría de los desarrollos vacunales para el nuevo coronavirus se encuentra en fase pre-clínica 0 , muchas ya alcanzaron las fases 2 y 3. Algo inédito, teniendo en cuenta que en la historia de la medicina, rara vez se ha desarrollado una vacuna en menos de cinco años. Entre las más rápidas de encuentra la vacuna actual contra las paperas.
Los medicamentos antivirales, también, han tardado décadas en desarrollarse; combinaciones efectivas de ellos toman aún más tiempo. Los primeros casos de SIDA se describieron a principios de los años ochenta; se tardó más de una década en desarrollar y validar los cócteles de drogas triples altamente efectivos que ahora son la base de la terapia. Todavía continuamos desarrollando nuevas clases de medicamentos contra el VIH y, en particular, no existe una vacuna para esa enfermedad.
¿Cómo se hacen las vacunas?
Hasta la actualidad, un enfoque de vacuna probado y verdadero son las vacunas de virus completamente inactivados; es decir que se crece el virus real en el laboratorio y luego se lo “inactiva” con químicos u otro método para que no pueda infectar células pero aún pueda provocar la respuesta de nuestro sistema inmune. Una compañía en China, Sinovac Biotech, actualmente tiene una vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 en ensayos clínicos. Los pros de este tipo de desarrollos son que hay una larga historia clínica de múltiples vacunas que han tenido éxito en ese sentido, como la vacuna contra la polio inactivada y la vacuna contra la gripe inactivada. Las desventajas son que siempre hay algunas consideraciones de seguridad para demostrar que el virus se ha desactivado por completo. Si el virus no está completamente inactivado, el peligro es que genere la enfermedad.
Debido a esos problemas, muchos grupos están trabajando en enfoques llamados vacunas basadas en genes que no consisten en el virus completo. Por el contrario, estas vacunas están compuestas por ADN o ARN y usan solo una pequeña fracción, a veces incluso un solo gen, del virus.
Actualmente no hay vacunas de ADN o ARN aprobadas. Algunos de ellos han sido probados en pequeños ensayos clínicos de fase temprana, por su seguridad y capacidad para inducir una respuesta inmune. Sin embargo, no han sido probados previamente en ensayos de eficacia a gran escala o aprobados para uso clínico.
Así que debemos tener mucho cuidado con estas vacunas. Más aún, debido a que las personas mayores necesitan una protección particular, y debemos comprender cuánto de esta vacuna, o de otras similares, está provocando inmunidad a largo plazo en los ancianos, donde el sistema inmunitario podría estar algo atenuado en su respuesta.
Además, la liberación prematura puede hacer mucho más daño que beneficio. Como se mostró, por ejemplo en 1955 cuando la vacuna original contra la polio (Salk) se lanzó rápidamente. Un accidente en la producción masiva de la vacuna causó polio en 70.000 niños, paralizando permanentemente a 164 y matando a 10. Un accidente similar con una vacuna contra el coronavirus podría ser sumamente contraproducente, aumentando el escepticismo de las personas sobre las vacunas y su desarrollo, así como su desconfianza hacia los médicos y cientificos.
¿Cómo es la vacuna que se va a probar en Argentina?
La vacuna que se va a probar en Argentina fue desarrollada por Pfizer y BioNtech (multinacionales farmacéuticas de EEUU y Alemania, respectivamente). Se va a testear en Argentina, EEUU y Alemania porque todos los estudios finales de vacunas son multicéntricos ya que hay que estar seguro que la vacuna funciona en escenarios variados. Lo que se va a probar en Argentina tiene que tener la aprobación de la ANMAT y diversos comités de ética. Para esa vacuna, nos encontramos entre una fase II y III, es decir que ya se probaron posibilidades y tenemos datos de estudios más pequeños, más preliminares. En cuanto al desarrollo, estamos en un camino intermedio dentro de los estudios preliminares y luego se pasaría a la fase III. Es decir que aún necesitamos saber si se necesitan 1 o 2 dosis, si en un rango de 18 a 55 años es lo mismo que de 55 en adelante, si usamos la dosis moderada o alta. Eso es lo que hay que contestar para elegir con cuál salimos a enfrentar la COVID-19 con más chances de ganar. Luego se pasaría al estudio de gran escala.
Ya hemos participado de estudios así, por ejemplo con la vacuna que se hizo en EEUU para la Fiebre Hemorrágica Argentina (candid#1) que luego se aplicó en nuestro país. Las primeras fases se hicieron en el sur de Santa Fe y el Norte de la Provincia de Buenos Aires y luego se amplió para el resto de la argentina. Pero en ese entonces el acuerdo durante el desarrollo de la vacuna estipulaba que la investigación sería llevada a cabo por un científico argentino en los laboratorios de EEUU y superados los controles iniciales de efectividad y seguridad, sería producida en Argentina.
En el caso de la vacuna para el nuevo coronavirus, Pfizer y otros están haciendo innovaciones en vacunas basadas en genes, que parten de técnicas de producción molecular más sencillas. Si uno mira la teoría serían más fáciles de hacer y con menos posibilidad de efectos colaterales. La vacuna que se va a probar, es una vacuna de ARNm, que es un mensaje en código. A través de la vacuna nuestras células incorporan ese mensaje y saben leerlo y al hacer lo que dice el mensaje, producen la proteína viral espiga. Luego nuestro sistema inmune detecta a esa proteína como extraña y monta una respuesta inmune, los anticuerpos. Entonces, lo que se va a testear en argentina es que se generen anticuerpos en una buena cantidad, que esos sean neutralizantes del virus y por ende quedemos protegidos. Esto va a pasar en los siguientes meses, teniendo esta información se puede llevar a escala. No van a inyectarnos ni un virus atenuado ni ningún chip, sino el código para que la célula nuestra haga esa proteína y nada más.
Respecto a lo que conocemos de la vacuna que se va a probar en nuestro país, fue probada en pacientes de EEUU y Alemania para saber si no causaba efectos nocivos para el ser humano, es decir si era inocua. En esa fase I, no presentó efectos adversos graves, de modo que el producto parece ser noble. Sin embargo, toda la investigación de fase II y III hay que hacerla en un marco ético. La ANMAT lo va a ver, lo van a ver los comités de ética y e aprobarse será bajo instrucciones lógicas, habrá voluntarios a los que se les dará a conocer bajo consentimiento la información disponible y los riesgos.
Vacunas a prueba en Brasil
En cuanto a las vacunas que se prueban en Brazil, una fue producida en la Universidad de Oxford de Inglaterra y la otra por una empresa China, Cansino Biologics. Fueron realizadas en base a un virus del resfrío, un adenovirus. Se parte de un adenovirus defectivo para replicar al cual le colocan la proteína o gen viral. Tas la inyección de la vacuna este adenovirus se mete dentro de las células y cede la proteína o gen para que la célula humana produzca la proteína viral. En el caso de la vacuna que se probará en Argentina ni siquiera es un virus, sino un ARN mensajero que ingresa a las células y les da el código de la proteína. Estos mensajeros los están haciendo 2 empresas Moderna y Pfizer.
Para tener en cuenta, por día se publican en el mundo 75 ensayos clínicos. De modo que no es que la Argentina es conejillo de indias, todo el mundo está siéndolo. Para poner un ejemplo, el primer ensayo de estreptomicina del mundo contra la tuberculosis fue en Inglaterra, y nos beneficiamos de eso.
¿Porqué en la Argentina?
Paradójicamente, si las sociedades tienen éxito al contener la propagación del coronavirus, esto podría presentar otro obstáculo para la obtención de una vacuna: no quedarán poblaciones para poder probarla. Porque la única forma de probar que una vacuna funciona es aplicándola a las personas en lugares donde el virus sigue circulando de forma natural. En países donde hay una cuarentena más estricta probablemente la vacuna llegue primero que la inmunidad en la población. En este caso la vacuna de Pfizer será probada en Argentina porque hay alta circulación viral y no hay tantos contagiados.
Para la vacuna de Pfizer los ensayos de faseI/II mostraron que después de la segunda inyección, todos los participantes desarrollaron los llamados anticuerpos neutralizantes, que pueden inactivar el virus en las pruebas de laboratorio. Los niveles de esos anticuerpos fueron similares a los del rango superior en pacientes que se habían recuperado de infecciones por coronavirus. Ninguno de los efectos secundarios se consideró grave (fiebre, dolor en el lugar de la inyección, etc).
Pero es posible que una vacuna no prevenga totalmente la infección, pero que haga que la enfermedad sea menos severa. Los anticuerpos neutralizantes y otras respuestas inmunes son una buena señal, pero aún no sabemos si realmente protegen a las personas contra el virus, o cuánto durarán. Sólo un estudio controlado grande puede determinar si la vacuna es realmente segura y efectiva ya que son tan pocas personas en la fase II por lo que se suele decir que no sabemos nada hasta que se hace una prueba de Fase 3.
Además hay que tener en cuenta que no sólo necesitamos una vacuna que funcione; necesitamos una que se pueda ampliar de manera confiable para fabricar en volúmenes muy grandes. Idealmente, sería una que no requiera dosis múltiples para ser efectiva, ciertamente no más allá de un régimen de dos dosis. Idealmente no requeriría almacenamiento refrigerado, por lo que puede estar más disponible en entornos con pocos recursos. Por lo tanto, hay características de una vacuna además de la seguridad y la eficacia que son importantes.
Por lo general, en los ensayos de fase 3, como el de Pfizer se darán a 20.000 personas la vacuna y a 10.000 personas un placebo. Los voluntarios que participen no sabrán si recibieron la vacuna o el placebo. Luego debemos esperar cuántos de los que recibieron la vacuna contrajeron la enfermedad naturalmente en comparación con los que recibieron el placebo. Pero por supuesto, eso lleva mucho tiempo. Se deberían esperar meses o años para este experimento natural.
El dilema ético de los ensayos de desafío humano
Una posibilidad éticamente compleja que algunos países como EEUU e Inglaterra han planteado son los llamados ensayos de “desafío”, en los que las personas jóvenes y sanas reciben una vacuna y luego se exponen deliberadamente al virus. Para ciertos patógenos, se ha considerado ético realizar estudios de desafío humano, pero generalmente sólo para los que existe un tratamiento altamente efectivo. Por ejemplo, para la malaria existe un modelo de desafío humano muy utilizado en el que se pueden evaluar vacunas. Los voluntarios pueden ser inoculados con malaria y luego, si desarrollan la enfermedad, pueden ser tratados rápidamente para que no se enfermen.
El dilema de la COVID-19 es que actualmente no existe una terapia curativa. Por lo tanto, si un voluntario en un posible estudio de desafío humano se enferma gravemente, puede que no haya una forma de curar a esa persona. Si pudiéramos desarrollar un medicamento o un anticuerpo que pudiera mitigar la enfermedad, aún tendríamos que pensar en las preocupaciones éticas de un desafío humano. También está la cuestión de quiénes son “voluntarios” para tal desafío. Ha habido toda una historia en la que las minorías fueron utilizadas como sujetos experimentales sin su comprensión o consentimiento (hay sobrados ejemplos en el artículo “Los principios éticos universales y su aplicación a los ensayos clínicos de medicamentos” de Gonorazky, Sergio Eduardo)
También está la cuestión de cuánto un ensayo de prueba en pacientes jóvenes y sanos nos dirá lo que necesitamos saber. Si hacemos un estudio con estos pacientes de menor riesgo, ¿eso nos dará información adecuada sobre el valor de la vacuna en las poblaciones de edad avanzada, quienes en muchos aspectos son el objetivo más importante para esta vacuna?
Fármacos o tratamiento de camino a una vacuna
Todos los desafíos relacionados con el desarrollo, las pruebas, la fabricación y la distribución de una vacuna segura y efectiva, sin importar cuánto esfuerzo pongan los científicos aún podría llevar años. Es por eso que es tan importante tener esfuerzos adicionales en curso en paralelo para tratar de luchar contra esta pandemia. Si no tenemos una vacuna segura y efectiva durante uno o dos años, o incluso más, necesitamos desarrollar otros tratamientos como un puente hacia una vacuna, para permitir que la sociedad tenga un camino hacia la reapertura y el funcionamiento.
Se ha hablado mucho del fármaco remdesivir, que inhibe el proceso de replicación del ARN, parte necesaria de la reproducción viral. Un estudio inicial de China, publicado en The Lancet, mostró un efecto bastante decepcionante de remdesivir. Hubo un indicio de mejoría clínica en pacientes tratados versus controles, pero no fue estadísticamente significativo. A fines de mayo otro estudio mostró que remdesivir podría tener un efecto, aunque de nuevo, modesto, en pacientes hospitalizados. El número de días que los pacientes pasaron en el hospital se redujo, y el estudio nuevamente insinuó que hubo una reducción en la mortalidad aunque esto no demostró ser estadísticamente significativo.
En Argentina estamos probando con plasma y tenemos el desarrollo del suero hiperinmune en caballos, que es como una vacuna temporal. En lugar de esperar una vacuna que haga que el cuerpo produzca sus propios anticuerpos contra el virus, podemos producir exactamente ese tipo de anticuerpos e inyectarlos en las personas. Cada inyección dura y protege a la persona durante al menos un mes, a veces más y podría hacer de la COVID-19 un mero resfriado mientras esperamos la vacuna.
Hasta ahora, los ensayos generalmente han involucrado a un amplio espectro de pacientes, pacientes hospitalizados y algunos de los más enfermos, y los beneficios han sido modestos. Tal vez la población en la que se ha probado hasta ahora sea la equivocada para usar el medicamento o plasma. Para cuando una persona tiene inflamación pulmonar y lesión en los tejidos, matar o combatir al virus no basta. Es demasiado tarde, el cuerpo está físicamente deteriorado y un medicamento antiviral ni un plasma o suero pueden combatir la inflamación. Por lo tanto, los ensayos que se están llevando adelante en la Argentina para evaluar si el suero o el plasma tiene mejores resultados si se administran lo antes posible (tan pronto como se haya detectado el virus y el nivel de oxígeno haya comenzado a disminuir, particularmente en pacientes de riesgo) podrían invertir el paradigma: en lugar de poner en cuarentena y sentarse en casa, obtendrían el tratamiento más temprano que tarde.
Las vacunas COVID-19 como bienes de la humanidad
Por último, en torno a las vacunas hay otro interrogante: varios gobiernos ya se han referido a las futuras vacunas COVID-19 como bienes de la humanidad. Pero aún no se ha determinado cómo estas declaraciones políticas se verán reflejadas en planes concretos para las futuras vacunas para la COVID-19.
Hasta la fecha, las multinacionales biofarmacéuticas han obtenido más de 4,4 mil millones de dólares para investigación y desarrollo de vacunas contra la COVID-19 por parte de diferentes gobiernos y de fondos de la OMS. Sin embargo, en general no se han incluido condiciones de acceso como condición previa para ninguno de esos fondos.
No hay garantía alguna de que las empresas farmacéuticas cobren precios accesibles. Un fondo creado por Gavi, la Fundación Gates, el Banco Mundial y otros en 2009 para pagar las vacunas contra la neumonía concluyó con las compañías farmacéuticas exigiendo un precio alto por la vacuna dejando así que gobiernos de países como la Argentina se hicieran cargo de pagar una vacuna (Prevenar 13) a precios inaccesibles, a pesar de un subsidio de 1,5 mil millones de dólares, que se distribuyó en gran medida a Pfizer y GlaxoSmithKline.
La alianza Gavi se creó en 2000 como respuesta a las dificultades de muchos países para acceder a vacunas debido a sus altos precios, pero en realidad, se desarrolló un fondo para pagar a las empresas farmacéuticas por adelantado.
Respecto a la COVID-19, en una primera instancia Gavi aseguró que se pediría a las multinacionales farmacéuticas que fueran transparentes con respecto de los costos de producción de una futura vacuna contra la COVID-19. Sin embargo, como denuncian varias ONGs se incluyeron muy pocos requisitos que las obliguen a ser transparentes.
Debemos adherir a un sistema de asignación global transparente y objetivo que, como mínimo, priorice el acceso a las vacunas para los trabajadores de la salud y para las personas con mayor riesgo de desarrollar una enfermedad grave en todo el mundo.
Las compañías biofarmacéuticas no son amantes de la caridad, como lo demuestran algunas historias, sin ir más lejos el reciente tratamiento aprobado para la cura de la Atrofia Muscular Espinal desarrollado por Novartis que cuesta 2,1 millones de dólares por paciente. Empresas como Pfizer, Merck, Novartis, entre otras, han pagado miles de millones de dólares por promociones engañosas de medicamentos poco probados.
Ahora, estas empresas tienen la posibilidad de comercializar una posible vacuna contra la COVID-19. Se trata de empresas que se nutren de los avances efectuados por los científicos a nivel mundial ya que nadie genera todo el conocimiento que trae acarreado este tipo de desarrollo.
Lamentablemente la salida de EEUU de la OMS no pronostica nada bueno. Probablemente, las personas de los países que primero desarrollen una vacuna serán las primeras en recibirla. Las consecuencias de una desigual distribución de la vacuna serán muy graves y podrían profundizar las desigualdades existentes entre distintos sectores de la población y entre los diferentes países que la pandemia ya ha exacerbado. Cómo muestra sólo basta un botón: en la disputa por los respiradores y equipos de protección personal el gobierno francés confiscó equipos suecos con destino a España e Italia. Trump acaparó suministros de proveedores chinos ofreciendo pagar más a cambio de que toda la producción vaya a EEUU y a ningún otro lugar, por sólo citar unos ejemplos.
En la pandemia de la gripe H1N1 en el 2009, varios países disputaron comprar sólo ellos la vacuna, sin considerar a los países más pobres ni a las poblaciones más vulnerables. Es importante que esta situación no se vuelva a repetir en el caso de la vacuna contra la COVID-19.
Por todo lo anterior, resulta ineludible que la llegada de la pandemia vino a desnudar situaciones de injusticia social muy profundas que existen desde hace años. Pero por otro lado, la llegada de la COVID-19 al país ha contribuido a desplegar nuestras instituciones científicas, golpeadas duramente por el neoliberalismo de los últimos cuatro años. Los científicos argentinos bajo una dirección política clara, han salido a poner su ingenio y conocimientos al servicio de la salud pública. Así, se están produciendo pruebas rápidas de detección del virus, pruebas de anticuerpos, modelos nacionales de respiradores, uso de plasma de convalecientes, suero hiperinmune, desarrollos de vacunas y muchos desarrollos más, que apuntan a una soberanía científico-tecnológica de la que Argentina merece disponer.
*Fuente: Ciencia Nuestra https://www.facebook.com/CienciaNuestra
